Binlerce hayatın, binlerce bilinmezliğin ve kargaşanın bir arada yaşadığı ve buluştuğu bir şehir....

Bir arabanın içindeki üç kişi Mulholland yolunda gitmektedirler. Fakat bir kaza olur ve arabadaki iki erkek kazada ölür. Üçüncü kişi olan kadın ise kim ve ne olduğu bilmez bir halde olay yerinden kaçar.

Adı Rita'dır. Hepsi bu ... Ne geçmişi ne de geleceği hakkında hiç bir şey hatırlamamaktadır. Bir sitenin bahçesindeki çalılıklara kadar sürünür....

Aynı dakikalarda bir restauranda Herb ve Dan adındaki iki arkadaş oturmuş konuşmaktadırlar. Dan bir gece önce gördüğü bir kabustan bahsetmeye başlar. Gördüğü rüya içinde bulundukları lokantada geçmektedir. Gördüğü kabus gerçek olmaya başladığında her ikisi de çoktan sarhoş olmuş ve oradan ayrılmışlardır. Bir patikaya geldiklerinde kabusun en kötü kısmı gerçek olur ve Dan ortada hiç bir sebep olmadığı halde ölür.

Betty bir oyuncu olabilmek umuduyla geldiği Los Angeles'ta teyzesinin yaşadığı apartman dairesine taşınmaktadır. Daireye yerleşmek için vardığında orada saklanan Rita'yı bulur. Her şeyi unutmuş bu kadına yardım etmeye karar verir.

Los Angeles'ın başka bir köşesinde ise Adam Kesher adında bir film yönetmeni mafyaya mensup iki kardeş tarafından dolandırılmıştır.